Alzheimer : ce composé de cuivre répare une pompe cérébrale oubliée depuis trente ans

La maladie d'Alzheimer a coûté à la recherche pharmaceutique mondiale des sommes que peu d'autres pathologies peuvent revendiquer. Des centaines d'essais cliniques, des molécules prometteuses abandonnées en phase III, des cimetières de brevets. Le paradigme dominant depuis les années 1990 — détruire les plaques amyloïdes qui s'accumulent entre les neurones — a produit quelques résultats récents, mais modestes. Une équipe de l'université Monash, en Australie, a choisi un angle différent : non pas attaquer les plaques, mais restaurer le mécanisme naturel qui devrait les éliminer.

Le cerveau a ses propres éboueurs

Le système nerveux central n'est pas passif face à ses déchets. Il dispose de transporteurs membranaires — les glycoprotéines P, parfois notées P-gp — qui fonctionnent comme des pompes d'évacuation à la surface de la barrière hémato-encéphalique. Leur rôle : expulser hors du cerveau les protéines mal repliées, dont la bêta-amyloïde, ce peptide dont l'agrégation forme précisément les plaques caractéristiques d'Alzheimer.

Le problème, documenté depuis plusieurs décennies mais longtemps relégué au second plan, est que l'activité de ces pompes décline avec l'âge. Chez les patients Alzheimer, ce déclin est accéléré. Le cerveau produit des déchets qu'il n'arrive plus à évacuer. Cibler uniquement les plaques déjà formées, c'est éponger le sol sans fermer le robinet — et sans réparer la bonde.

Le cuivre comme clé de contact

C'est là qu'intervient la découverte de l'équipe Monash. Les chercheurs ont identifié qu'un composé à base de cuivre — un complexe organométallique de synthèse — est capable de relancer l'expression et l'activité des glycoprotéines P dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique. En d'autres termes : remettre en marche la pompe qui s'était éteinte.

Le cuivre n'est pas un inconnu en neurologie. Ce métal trace joue un rôle dans plusieurs processus enzymatiques cérébraux, et son métabolisme est depuis longtemps suspecté d'être perturbé dans Alzheimer — ainsi que dans la maladie de Parkinson et d'autres pathologies neurodégénératives. Mais l'utiliser non pas comme nutriment à corriger, plutôt comme vecteur pharmacologique pour activer un transporteur spécifique, constitue un changement de perspective.

Les résultats publiés par l'équipe australienne montrent, en modèle cellulaire, une restauration significative de l'activité des P-gp après exposition au composé. L'étape suivante — les modèles animaux, puis les essais humains — reste à franchir. La distance entre une démonstration in vitro et un médicament approuvé se compte en années, parfois en décennies. Mais la piste est sérieuse, et elle rouvre un chantier que la fascination pour les anticorps anti-amyloïdes avait mis en veille.

Pourquoi cette piste avait été négligée

La glycoprotéine P n'est pas une inconnue de la pharmacologie. Elle est même, dans d'autres contextes, un obstacle : c'est elle qui expulse certains médicaments anticancéreux hors des cellules tumorales, créant des résistances. Des inhibiteurs de P-gp ont été développés en oncologie. Mais dans le cerveau vieillissant, la question s'inverse : on veut l'activer, pas la bloquer.

Ce paradoxe fonctionnel explique en partie pourquoi la piste a été sous-exploitée. Les outils existants allaient dans le mauvais sens. Il fallait concevoir une molécule activatrice, ce que la chimie médicinale n'avait pas encore produit de façon convaincante pour ce transporteur précis dans ce contexte précis.

Il y a aussi une raison plus structurelle. La recherche sur Alzheimer a été dominée, financièrement et intellectuellement, par l'hypothèse amyloïde. Les équipes qui travaillaient sur la clairance — l'élimination des déchets plutôt que leur destruction — obtenaient moins de financements, publiaient dans des revues moins visibles, attiraient moins de doctorants. Ce n'est pas un reproche : la science avance par concentration de ressources sur les hypothèses les plus prometteuses du moment. Mais cela crée des angles morts.

Ce que cela change — et ce que cela ne change pas encore

La découverte de Monash ne remet pas en cause les traitements actuels. Les deux anticorps monoclonaux récemment approuvés aux États-Unis — lécaneméab et donanéméab — agissent bien sur les plaques amyloïdes et ont montré un ralentissement modeste mais réel de la progression cognitive dans les formes précoces. Ils ne guérissent pas, ils retardent.

Une approche combinée — réduire la production de plaques, accélérer leur élimination naturelle — est précisément ce que plusieurs équipes cherchent à construire. La restauration des pompes d'évacuation s'inscrirait logiquement dans cette stratégie à plusieurs bras.

Pour les quelque cinquante millions de personnes touchées par la démence dans le monde, dont une majorité par Alzheimer, chaque piste compte. Non pas parce qu'elle promet une guérison prochaine — la prudence s'impose — mais parce que la maladie est suffisamment complexe pour que plusieurs mécanismes soient en cause, et que plusieurs leviers soient nécessaires pour l'enrayer.

Source : Senioractu.com.